Tema:
Tolerancia Inmunológica
Profesora:
Dra. Mirtha Villar
Grupo:
09
Asignatura:
Inmunología
Nombres
de los integrantes:
Angélica Estrella
Yerka Del Rosario
Delvin Abreu
Dariela Pérez
Jean Carlos Polanco
Socram Genao
Verónica Tejada
Diana Martínez
Elvis Méndez
Perla Arias
Reakysow Fleurena
TOLERANCIA INMUNOLÓGICA
La tolerancia es la
ausencia específica de respuesta inmune frente a un antígeno (propio o extraño),
causada por el contacto con dicho antígeno. Se considera un estado activo de
especificidad y memoria.
Los tolerógenos son los antígenos que inducen un estado
de tolerancia, se diferencian de los que provocan respuesta inmune
(inmunógenos).
La tolerancia se
puede desarrollar de un modo natural y experimental:
·
Tolerancia natural: cuando un animal en
desarrollo se vuelve incapaz de responder a sus propias moléculas (autototolerancia).
·
Tolerancia experimental: es un estado de ausencia de respuesta a un antígeno que normalmente
sería inmunogénico.
Propiedades de la
inducción de la tolerancia
Es un estado adquirido, no innato.
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Induce fácilmente en linfocitos inmaduros.
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Esta inducción se dará cuando no hay
señal coestimulatoria.
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Requiera que el antígeno persista para
que se dé la tolerancia.
La tolerancia es un
estado aprendido o adquirido
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A
principios de siglo, mucho antes de los experimentos sobre la tolerancia,
Paul Ehrlich postuló que el sistema inmune debía tener un mecanismo para
evitar la formación de anticuerpos frente al propio individuo (a esto lo
bautizó con el nombre latino de horror autotoxicus).
En 1938
Traub indujo en ratones tolerancia específica a cierto virus al inocular
dicho virus intrauterinamente. El virus persistía toda la vida del animal,
que era incapaz de producir anticuerpos frente a dicho patógeno.
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En 1945 Owen describió un "experimento de la naturaleza" en terneros dizigóticos que habían compartido la misma placenta: durante su fase fetal se habían intercambiado células hematopoyéticas (células madre), de modo que cada uno llevaba no sólo los marcadores de sus propias células sanguíneas, sino los de su hermano (son quimeras genéticas desde el punto de vista de sus células sanguíneas). Estos terneros podían aceptar sin problemas transfusiones del otro, sin montar una respuesta inmune. |
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En 1951
Peter Medawar demostró que este tipo de gemelos también podían aceptar
injertos de piel uno del otro.
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Tras
estas observaciones, Burnet y Fenner propusieron que el momento del primer
encuentro entre el sistema inmune y el antígeno era clave a la hora de
determinar la capacidad del sistema inmune de reconocer al antígeno como
no-propio. Burnet (1954) postuló que el reconocimiento de lo propio por parte
del sistema inmune no es algo innato, sino que debe ser aprendido durante el
desarrollo embrionario y fetal: la interacción del sistema inmune en
desarrollo con moléculas propias (autoantígenos) provocaría la eliminación o
inactivación de los clones correspondientes de linfocitos autorreactivos.
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En los
años 50 Medawar y colaboradores pusieron a prueba experimental esta
hipótesis. A ratones neonatos de una raza (llamémosla raza A) le infundieron
células de bazo de otra raza singénica (raza B). Cuando los ratones A
alcanzaron la madurez, les fueron realizados injertos de piel de la raza B,
que fueron aceptados sin rechazo. Esto se acomodaba en la teoría de la
selección clonal de Burnet: los clones de linfocitos que encuentran el
antígeno cuando aún son inmaduros quedan eliminados ("clones
prohibidos"). [A Burnet y a Medawar les fue concedido el premio Nobel en
1960 por estos descubrimientos].
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A continuación desarrollaremos cada uno de estas propiedades de
la inducción de la tolerancia, aludiendo a experimentos históricos que fueron
revelando estos aspectos.
- · La tolerancia se induce mejor en linfocitos inmaduros.
- · La distinción entre inmunidad y tolerancia depende de que el linfocito recibe o no una señal coestimulatoria.
- El mantenimiento de la tolerancia depende de la persistencia del antígeno.
Esta
teoría, postulada por Jerne, Talmage y Burnet, establece que el antígeno, al
ingresar al organismo, selecciona a un clon linfocitario preexistente y
específico para él induciendo su expansión. Las células pertenecientes a este
clon comparten la especificidad, sin embargo presentan variedad funcional
participando en las diferentes modalidades de las respuestas efectoras
humorales y celulares.
Si se
analiza el conjunto de linfocitos de un individuo en cuanto a su especificidad,
se observa que está formado por múltiples clones derivados cada uno de ellos de
un linfocito con una sola especificidad. Los linfocitos de un clon particular
(células oscuras en la figura) tienen la potencialidad de reconocer y responder
a un determinado epitopo o determinante antigénico. La diversidad idiotípica
surge a raíz de recombinaciones al azar de los genes que codifican los
receptores para antígeno ubicados en linfocitos T y B.
Lederberg
(1959) sugirió que el factor clave en determinar la capacidad o no de respuesta
estriba en el grado de madurez de los linfocitos, y no la fase de desarrollo
del individuo: los linfocitos inmaduros que contactan con el antígeno son
sometidos a "aborto clonal", mientras que las células maduras montan
una respuesta inmune. Lo que ocurre durante la fase fetal y neonatal es que el
individuo es susceptible a la tolerancia porque la mayor parte de sus
linfocitos son aún inmaduros. En los animales adultos la tolerancia es más
difícil de lograr (se requieren cantidades de antígeno 100 veces superiores que
las de los neonatos).
La
distinción entre inmunidad y tolerancia depende de que el
linfocito reciba o no una señal coestimulatoria. Este punto en el 1970 fue
propugnado por brestcher y cohn. La evidencia experimental del mismo llego a
los 80 años, con los experimentos de lafferty colaboradores. Los injertos de islotes pancreáticos eran
aceptados cuando se eliminaban del hospedador células presentadoras profesionales
que son las que se originan nuevos linfocitos a partir de sus precursores de
los órganos linfoides.
La
persistencia del antígeno juega un papel fundamental en el mantenimiento de la
tolerancia. Cuando la concentración del antígeno cae
por debajo de cierto umbral, se recupera la capacidad de respuesta. Ello se
debe a que se originan nuevos linfocitos a partir de sus precursores de los
órganos linfoides primarios.
Factores que afectan
la tolerancia experimental
Hay
varias condicionantes que afectaran el comportamiento del antígeno pero
principalmente tenemos la cantidad que se administre, la vía de aplicación y el
estado de los linfocitos en el paciente. Existen varias vías que nos permiten
crear intolerancia pero las de mayor efectividad son las vía oral y vía
intravenosa, la vía oral debido a que muchas veces provoca reacciones adversas
para el cuerpo humano a tenido que evolucionar para poder acoplarse a los modos
de nutrición y así evitar reacciones que puedan perjudicar el sistema
inmunológico. Por su parte la vía intravenosa
tiene una mayor efectividad que la vía cutánea y es de mayor rapidez.
El
estado de los antígenos es de gran importancia debido a que tienen mejor efecto
los solubles que los particulados debido a que tienen gran dificultad para para
activarse en su presentación. Cuando las células presentadoras envuelven los
antígenos particulados estos no pueden activarse para su presentación al
sistema inmune porque no pueden expresar sus moléculas coestimuladoras como son
la B7, debido a esto los linfocitos T no recibirán la señal lo que inducirá el
estado de anergia clonal, por esta razones se prefiere la administración en
formas solubles de alérgenos para alergias o enfermedades autoinmunes.
Dosis del antígeno
Antígeno es toda sustancia que introducida en un
individuo desencadena una respuesta inmune
Dosis muy altas o muy
bajas del antígeno pueden inducir estado de tolerancia, existiendo lo que se
denomina como zona de tolerancia a dosis bajas y zona de tolerancia a dosis
altas.
Por lo tanto, a la hora
de la vacunación es esencial ajustar correctamente las dosis para lograr el
efecto deseado.
La existencia de la
zona de tolerancia a dosis bajas se puede aprovechar clínicamente para la desensibilización
alérgica: se inyecta al individuo dosis repetidas a baja concentración del
alérgeno para el que está sensibilizado; con ello se puede inducir tolerancia a
las dosis normales de dicho alérgeno, evitando los síntomas de esa
hipersensibilidad inmediata
Susceptibilidad de
las células T y B
Las células T se
vuelven tolerantes pronto y se mantienen así durante más tiempo que las células
B.
Sin embargo, como la
mayoría de las células B requieren in vivo la ayuda de las células T, en última
instancia la respuesta humoral y su correspondiente tolerancia tendrían una
cinética determinada por el estado de capacidad de respuesta de los linfocitos
T.
Al igual que en las
células T, el desarrollo de las células B se genera a partir de un repertorio
linfocitario responsable de la diversidad de la respuesta inmune; sin embargo,
dentro de este repertorio también aparecen células B autorreactivas que de no
ser controladas, pueden ocasionar respuestas perjudiciales para el individuo.
Los mecanismos de
tolerancia en células B pueden ser divididos en dos: primarios o de novo y mecanismos secundarios. Los mecanismos primarios se caracterizan porque se
presentan durante la diferenciación de las células B y contribuyen a formar el
repertorio linfocitario; en tanto que los mecanismos secundarios no alteran
dicho repertorio, sino que modulan la respuesta de los linfocitos B maduros en
los órganos linfoides periféricos.
Mecanismos primarios
(de novo) Dependen de una combinación entre la avidez antigénica y el umbral de
activación del receptor de célula B (BCR). Ocurren tanto en los órganos
primarios (médula ósea, hígado fetal) como en los tejidos linfoides
periféricos. En los primeros se denominan mecanismos de tolerancia central y en
los segundos mecanismos de tolerancia periférica.
Las células T
reguladoras pueblan los órganos linfoides secundarios, los tejidos periféricos
y los sitios de inflamación, en donde disminuyen la activación de las células
T, células NK, células dendríticas y células B, a través de mecanismos poco
conocidos e induciendo tolerancia inmunológica.
Los mecanismos por
medio de los cuales las células T reguladoras controlan la actividad de las
células B, no son muy claros. Sin embargo, algunos investigadores han reportado
que las células T reguladoras pueden inducir tolerancia a respuestas de tipo
adaptativo mediante la inducción de la muerte de las células B, la supresión en
la producción de anticuerpos y la regulación de la supervivencia de células
plasmáticas.
Ejemplo, de la susceptibilidad de las células B y T
Los estudios sobre
mecanismo de tolerancia han experimentado un impulso con la tecnología
transgénica.
El avance tecnológico ha
permitido que se puedan diseñar ratones en laboratorios que porten genes
controlados específicamente a este se le llama ´ratones transgénicos´. Esto da
paso a que estudios previos sobre los genes se realicen en fases tempranas del
desarrollo, pudiendo comprobarse el efecto del sistema inmune entre en contacto
temprano con determinadas moléculas, se puede observar varios tipos que
influyen en el mecanismo de tolerancia:
·
Deleccion
clonal: Elimina las células auto activas en sus
etapas tempranas de reproducción.
·
Aborto
clonal: Bloqueo de la
maduración.
·
Anergia
clonal: Inactivación del
linfocito maduro.
·
Ignorancia
clonal: Clones de linfocitos T o B autorreactivos
potencialmente funcionales, pero no se activan porque el auto-antígeno está en
muy poca cantidad.
Desde el punto de
vista de dónde se produce la inducción de tolerancia, puede distinguirse la
diferencia entre tolerancia central y tolerancia periférica.
En que órganos ocurre la tolerancia central?
La
tolerancia central ocurre en los órganos linfoides primarios con los linfocitos
inmaduros, ya que también ahí está la producción de linfocitos B y T.
En
esta tolerancia no debería ser la única ya que es difícil imaginar que todos los
posibles auto-antígenos lleguen al timo y a la médula ósea durante la
maduración de los linfocitos T y B. Dada la gigantesca variedad de receptores
que puede lograrse por los mecanismos aleatorios genéticos, cabe pensar que
algunos linfocitos T y B inmunocompetentes tienen receptores para antígenos
propios que no fueron presentados durante su maduración. Se habla entonces de
que deben de existir también mecanismos de inducción de TOLERANCIA PERIFERICA.
Tolerancia central en linfocitos T
Parece ser que los autoantígenos
secretados por diversos órganos y tejidos llegan al timo, donde son
internalizados y presentados por macrófagos y células dendríticas a los
timocitos dobles positivos (CD4+ CD8+); es aquí
cuando se produce la selección negativa, en la que los clones autorreactivos
son eliminados (delección clonal).
El estado de diferenciación del
timocito (linfocito inmaduro) es determinante para esta delección. Esto puede
deberse a que en este estado inmaduro los auto-antígenos desencadenan vías de
transducción de señal diferentes a las de los linfocitos T maduros.
Tolerancia
periférica (postalamica)
Es el conjunto de mecanismos que silencian a las células B y T que se
escapan al control de la tolerancia central. Estos mecanismos operan en los
tejidos periféricos.
Algunas células T potencialmente autoagresivas logran escapar de la
selección negativa del timo, por lo que el sistema inmune posee mecanismos para
evitar su acción. En experimentos con ratones transgénicos se ha visto que
existe tolerancia periférica por varios mecanismos:
Delección
periferica o clonal de linfocitos Tc autorreactivos en órganos
inmunoprivilegiados (globo ocular, ovario, testículos): es la inducción de la
muerte celular por apoptosis. - Es uno de los mecanismos que impiden la
activación incontrolada de las células T activadas por antígeno. El receptor
Fas y su ligando (Fas L) se coexpresan en estas células. La interacción ligando-receptor entre dos de
estas células activa la apoptosis (muerte celular programada). Las células de
estos tejidos expresan CD95L, que al unirse al CD95 del Tc le provocan la
apoptosis.
.
Anergia clonal: Es la inactivación funcional prolongada o irreversible de
los linfocitos. Es inducida por el encuentro con antígenos en ciertas condiciones.
Es producida por ausencia de la señal coestimulatoria (cuando la APC carece de
moléculas B7).La activación normal de las células T requiere dos señales:
Ø Reconocimiento del antígeno peptídico asociado al
Complejo Mayor de Histocompatibilidad (que está en la superficie de las células
presentadoras de antígeno; CPA).
Ø Reconocimiento de moléculas coestimuladoras como B7 (que
también son presentadas por las CPA) mediante el receptor CD28 de las células
T.
Si el antígeno es presentado por células que no expresan
coestimuladores se genera una señal negativa y el linfocito T se convierte en
una célula anérgica.
Tolerancia central y
periférica de los linfocitos B
Tolerancia central:
Se refiere a la
eliminación de los linfocitos de los clones de linfocitos t y b durante en los
órganos linfoides centrales; el timo para las células t y la medula ósea para
las células b.
El proceso de
eliminación se denomina deleccion clonal. Las células mueren por apoptosis.
Por otro lado, los linfocitos b inmaduros que
unen un antígeno propio soluble quedan anergicos, al bajar el nivel de
mIgM y aumentar el de mIgD.
En el
repertorio de clones B circulantes hay muchos más clones autorreactivos que
entre los linfocitos T. Los linfocitos B no sufren en la médula ósea una
selección negativa tan rigurosa como los LT en el timo y de hecho se postula
que la autorreactividad B de baja afinidad es normal. El mecanismo de la
hipermutación somática puede, además, generar autoanticuerpos de alta afinidad.
Los clones autorreactivos permanecen inactivos en gran medida por ausencia de
linfocitos T cooperadores, aunque esta falta de células T puede ser superada
cuando un autoantígeno se une a un antígeno extraño que pueda activar a los LT.
A nivel central (Médula
ósea), el principal mecanismo de tolerancia es la delección clonal. Para que un
autoantígeno induzca la delección de los linfocitos B deberá expresarse
abundantemente en la membrana celular, lo que produce la multimerización del
receptor que en ausencia de segunda señal determinará la apoptosis de los LB.
A nivel periférico, el
mecanismo fundamental es la anergia clonal. Las células B anérgicas se
caracterizan por expresar IgD de membrana normal, pero con una marcada
reducción de IgM de membrana.
Tolerancia periférica:
Los mecanismos de
tolerancia periférica incluyen la existencia de
una subpoblación de células T reguladoras,
que son las que cumplen un papel central en este
apartado. Así se ha demostrado que defectos
genéticos relacionados con estas células son la causa
primaria de numerosas enfermedades autoinmunes en el
hombre. Estas células son capaces de anular y silenciar
en ocasiones definitivamente esos clones
autorreactivos existentes en la periferia.
Existen dos grupos principales de células
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Personajes que ayudaron a demostrar la inducción de la tolerancia, hasta la actualidad:
     
Imágenes anexas al tema:
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