UNIVERSIDAD TECNOLOGICA DE SANTIAGO
(UTESA)
Temas:
Citoquinas, Inflamación y Fagocitosis.
Profesora:
Dra. Mirtha Villar
Grupo:
09
Asignatura:
Inmunología
Nombres de los integrantes:
Angélica Estrella
Yerka Del Rosario
Delvin Abreu
Dariela Pérez
Jean Carlos Polanco
Socram Genao
Joselina Estévez
Verónica Tejada
Diana Martínez
Elvis Méndez
Jean Tonny Lubin
Perla Arias
Reakysow Fleurena
Victoria Martínez
Citoquinas
Las citoquinas (o citocinas) son un
grupo de proteínas de bajo peso molecular que actúan mediando interacciones
complejas entre células de linfoides, células inflamatorias y células
hematopoyéticas.
Sus funciones son muy variadas, pero se
pueden clasificar en unas pocas categorías:
|
-
|
Diferenciación y
maduración de células del sistema inmunitario;
|
|
-Comunicación
entre células del sistema inmunitario;
|
|
-En algunos casos,
ejercen funciones efectoras directas.
|
En el pasado reciente hubo un cierto
galimatías con la cuestión de su denominación. Así, muchas de las primeras
citoquinas se descubrieron como señalizadoras entre leucocitos, por lo que se
denominaron interleuquinas; otras eran secretadas por monocitos/macrófagos, por
lo que se llamaron monoquinas. Sin embargo, muchas de esas sustancias son
producidas por otros tipos celulares, por lo que se desaconseja el uso de esas
denominaciones, para agruparlas a todas bajo el concepto de citoquinas. Las
quimioquinas (o quimiocinas) son un tipo de citoquinas de pequeño tamaño, con
papeles en la respuesta inflamatoria y la quimiotaxis de fagocitos.
Las citoquinas son un grupo de
proteínas secretadas de bajo peso molecular (por lo general menos de 30 kDa),
producidas durante las respuestas inmunes natural y específica. Se unen a
receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su
función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera
el patrón de expresión génica, de modo que esas células diana producen una
determinada respuesta biológica.
 |
Las citoquinas son
producidas por múltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmune.
Dentro del sistema inmune natural, los macrófagos son de las células más
productoras de citoquinas, mientras que en el sistema específico lo son las
células T colaboradoras.
|
|
|
La producción de
las citoquinas suele ser breve (transitoria), limitada al lapso de tiempo que
dura el estímulo (es decir, el agente extraño). En muchos casos ello se debe
a que los correspondientes ARNm tienen una corta vida media, que a su vez
depende de que las zonas 3’ no traducibles son ricas en A y U.
|
|
|
Considerando las
diversas citoquinas, éstas pueden exhibir una o varias de las siguientes
cualidades:
|
- pleiotropía (múltiples efectos al
actuar sobre diferentes células).
- redundancia (varias citoquinas pueden
ejercer el mismo efecto).
- sinergismo (dos o más citoquinas
producen un efecto que se potencia mutuamente).
Por ejemplo, la acción conjunta de IL-4
e IL-5 induce en células B el cambio de clase para que produzcan IgE.
- antagonismo (inhibición o bloqueo
mutuo de sus efectos).
Por ejemplo, el IFN-g bloquea el
cambio de clase promovido por IL-4.
|
|
Las citoquinas
ejercen su acción al unirse a receptores específicos para cada citoquina en
la superficie de la célula en la que ejercen el efecto. La afinidad de cada
receptor hacia su citoquina correspondiente suele ser bastante alta, del
orden de lo femtomolar (10-15 M) a lo picomolar (10-12 M).
|
|
|
Utilizando la
analogía de lo que ocurre con las hormonas del sistema endocrino, las acción
de las citoquinas se puede clasificar en:
|
- de tipo autocrino
- de tipo paracrino
- (en pocas ocasiones) de tipo
endocrino.
Las citoquinas "controlan" el
sistema inmune de varias maneras, que podemos agrupar de la siguiente manera:
|
|
Regulando
(activando o inhibiendo) la activación, proliferación y diferenciación de
varios tipos de células;
|
|
|
Regulando la
secreción de anticuerpos y de otras citoquinas.
|
Las citoquinas son proteínas o
glucoproteínas de menos de 30 kDa. Muchas de ellas pertenecen a la llamada
familia de las hematopoyetinas, y tienen estructuras terciarias parecidas: una
configuración a base de un conjunto de cuatro hélices a, con poca
estructura en lámina b .
Generalmente actúan como mensajeros intercelulares
que suelen intervenir en la maduración y amplificación de la respuesta inmune,
provocando múltiples actividades biológicas una vez que se unen a los
receptores específicos de las células diana adecuadas.
Aunque existen muchos tipos de células
productoras citoquinas (ya hemos ido viendo unas cuantas en los temas
anteriores), los más importantes son los linfocitos TH y los
macrófagos, ya que sus citoquinas son esenciales para que se produzca la
respuesta inmune una vez que se activan las células T y B por el contacto con
las correspondientes células presentadoras de antígeno.
Principales tipos de respuesta
mediatizados por la acción de las citoquinas:
- activación de
los mecanismos de inmunidad natural:
- activación de
los macrófagos y otros fagocitos
- activación de
las células NK
- activación de
los eosinófilos
- inducción de
las proteínas de fase aguda en el hígado (ver tema 16, sobre el
complemento).
- Activación y
proliferación de células B, hasta su diferenciación a células plasmáticas
secretoras de anticuerpos.
- Intervención en
la respuesta celular específica.
- Intervención en
la reacción de inflamación, tanto aguda como crónica.
- Control de los
procesos hematopoyéticos de la médula ósea.
- Inducción de la
curación de las heridas.
Hay una aparente paradoja de las
citoquinas que debemos explicar: ¿Por qué las citoquinas, que son inespecíficas
respecto del antígeno, pueden ejercer acciones de modo específico? Veamos
varios mecanismos:
|
|
Regulación muy fina de los receptores de cada
citoquina: los receptores
celulares indispensables para que una citoquina ejerza su papel sólo se
expresan en tipos celulares concretos una vez que éstos han interaccionado
con el antígeno (pensemos por ejemplo en los linfocitos cebados con
antígeno).
|
|
|
Requerimientos de contactos estrechos célula a
célula: la citoquina
sólo alcanza concentraciones adecuadas para actuar en el estrecho espacio que
queda entre dos células interactuantes; recordar por ejemplo las "bolsas"
que se forman en el conjugado TH:B, donde se alcanzan mejor esos
niveles de citoquinas.
|
|
|
Corta vida media de las citoquinas en sangre y
fluidos, lo que asegura
que sólo van a actuar en un estrecho margen de tiempo, en las cercanías de la
zona donde se produjeron.
|
Citoquinas que median y regulan la inmunidad
innata
Una respuesta inmunitaria
importante temprana frente a virus y bacterias es la secreción de citosinas que
median muchas de las funciones efectoras de la inmunidad innata.
Factor de necrosis tumoral
El nombre de esta citosina
deriva de su identificación original como factor sérico que producirá la
necrosis de los tumores el tnf también se denomina tnf-a para distinguir de la
citosina relacionada íntimamente.
Síntesis estructura y receptores
El principal origen del tnf
son los fagocitos mononucleares activados, aunque los linfocitos t estimulados
por el antígeno los linfocitos nk y los mastocitos también pueden secretarse
esta proteína.
Hay dos receptores de tnf
distintos de tamaños moleculares de 55 kd receptor de tipo 1, y de 75 kd son
anormalmente bajas para la unión al tnf-rl.
Acciones biológicas
La principal función
filológica del tnf es estimular la atracción de neutrófilos y monocitos hasta
los focos de infección y activar a estas células para que erradiquen los
microorganismos.
El tnf induce a las células
endoteliales vasculares a que expresen moléculas de adhesión que hacen que la
superficie endotelial sea adhesivas para los leucocitos, inicialmente para los
neutrófilos y posteriormente para los monocitos y linfocitos.
Las acciones del tnf sobre el
endotelio y los leucocitos son críticas para las respuestas inflamatorias
locales frente a los microorganismos.
El tnf también contribuye a
las reacciones inflamatorias locales que son perjudícales para el huésped;
ejemplo: las enfermedades auto inmunitarias.
En las infecciones graves, el
tnf se sintetiza en grandes cantidades y produce alteraciones clínicas
anatomopatologicas sistémicas. Si el estímulo para la producción del tnf es suficientemente
intenso, la cantidad de citosina producida es tan grande que entra en el
torrente sanguíneo.
·
Las
quimiocinas regulan el tránsito de linfocitos y otros leucocitos a través de
los tejidos linfáticos periféricos. Algunos de los descubrimientos sobre las
quimiocinas han sido sobre sus funciones en la migración normal de las células
inmunitarias hacia los órganos linfáticos. Algunas quimiocinas favorecen la
migración de los linfocitos T, los linfocitos B y las células dendríticas hasta
diferentes zonas de los órganos linfáticos periféricos. Diversas quimiocinas
también favorecen la migración de linfocitos T efectores y de memoria activadas
previamente hacia los tejidos no linfáticos , como los órganos mucosos y la
piel.
·
las
quimiocinas favorecen la angiogenia y la curacion de heridas. Estas actividades
se asocian principalmente a las quimiocinas de la familia cxc que incluyen
tanto quimiocinas proangiogenias que se expresan poco después de la lesión
tisular como quimiocinas antiangiogenas , que se expresan post durante el
proceso de curación .
·
Las
quimiocinas también participan en el desarrollo de diversos órganos no linfáticos.
Estas funciones de las quimosinas plantean la posibilidad de otras muchas
funciones aun no descubiertas en la morfología.
Interleucinas -12
La IL-12es un importante
mediador de la respuesta inmunitaria innata temprana frente a microorganismos intracelulares
y es un inductor fundamental de la inmunidad celular que es la respuesta
inmunitaria adaptativa frente a estos microorganismos. La IL-12 se identificó
originalmente como activador de la función citotoxica de los linfocitos NK ,
pero sus acciones más importantes son estimular la síntesis de IFN - Y por los
linfocitos NK y favorecer la diferenciación de los linfocitos T cooperadores
CD4 vírgenes en la subpoblación
productora de IFN-Y.
Los principales orígenes
de la IL-12 son las células dendríticas
activadas y los macrófagos. Durante las reacciones inmunitarias innatas frente
a los microorganismos, la IL-12 es sintetizada en respuesta a la introducción
de señales del RLT inducida por muchos estímulos microbianos como LPS ,
infección por bacterias intracelulares e infecciones víricas.
El receptor de la IL-12 es
un miembro de la familia del receptor de citosinas de tipo 1. Es un heterodimero formado por subunidades B1
y B12 ambas homologas a GP130 una subunidad del receptor de la IL-12 transduce las
señales mediante una via de LAK -STAT en la que la unión de la citosina al
receptor activa tirosinacinasas proteicas asociadas al receptor denominado
cinasas lano (jak) y en último lugar da activación de factores de transcripción
denominada transductores de señales y activadores de la transcripción .
Acciones
biológicas
La IL-12 es esencial para iniciar una secuencia en
respuestas en las que participan macrófagos, linfocitos NK y linfocitos T y da
lugar a la erradicación de los microorganismos intracelulares.
·
la
IL-12 estimula la síntesis de IFN -Y por
los linfocitos T . Los macrófagos y las células dendríticas sintetizan IL-12 en
repuesta a muchos microorganismos.
·
LA il
-12 junto al INF -Y favorece la diferenciación de los linfocitos T cooperadores
CD4 en linfocitos T81 de IFN-Y
·
La IL-12
potencia funciones citotoxicas de los linfocitos NK activados y de los
linfocitos T citotoxicos (LTC ) CD4.
La IL-12 es un importante vínculo entre la inmunidad
innata y la adaptativa al ser sintetizada frente a reacciones inmunitarias
innatas tempranas frente a los microorganismos intracelulares y al favorecer
las respuesta inmunitarias adaptativas que protegen al huesped .
INTERFERONES DE TIPO 1:
(IFN) de tipo 1 son una extensa familia de citocinas relacionadas estructuralmente
que median las respuestas inmunitarias innata temprana frente a las infecciones
víricas . Hay muchos tipos de INF de tipo 1 todos los cuales tienen una
homologa estructura considerable y son codificadas por genes de un único grupo
del cromosoma 9. En los seres humanos los IFN de tipo 1 incluyen IFN-A, IFN,B
IFN-E,IFN-KY IFN .
Estructura, Síntesis Y Receptores
Las células dendríticas
plasmociticas y fagociticas mononucleares son las principales fuente de IFN-a ,
el IFN-B es una proteína única sintetizada por muchas células , como los
fibroblastos y a veces se denomina IFN fibroblastico . La célula dendrítica
plasmociticas, que circula en la sangre humana y está presente en diversos
tejidos , es una fuente particularmente importante de IFN de tipo 1 en las
primeras fase de la respuesta inmunitaria frente a la mayoría de los virus .
Los estímulos más potentes para la síntesis de IFN de tipo 1 son los ácidos
nucleicos víricos, que se unen a varios receptores o sensores intracelulares
que están asociados a la vía de transducción de señales que activa la familia
de factores de transcripción del factor regulador de interferón (IRF). Todos
los IFN tipo 1 se unen al mismo receptor de la superficie celular e inducen
respuesta biológica similar.
Las Acciones Biológicas
Las acciones de las IFN de
tipo 1protegen frente a las infecciones víricas y favorecen la inmunidad
celular frente a los microorganismos intracelulares.
·
El IFN
de tipo 1 inhibe la replicación vírica. El IFN hace que la célula sinteticen
diversas enzimas que intervienen con la transcripción del ADN o del ARN vírico
y con la replicación vírica. Las mismas incluyen las serina/treonina cinasa
activada por el ARN (PKR16) que bloquea los fenómenos de transcripción y traducción
víricos.
·
El IFN
tipo 1 aumenta la expresión de las moléculas del CPH de la clase 1
el IFN tipo 1estimula el
desarrollo de los linfocitos T1 en los
seres humanos . Este efecto se debe
principalmente a la capacidad del IFN de tipo 1
de tipo 1 de favorecer en los linfocitos
T la expresión de receptores
funcionales para la principal citocina inductora de T81 , il-12.
Interleucinas-10
Las interleucinas-10 es un
inhibidor de los macrófagos y células dendríticas activadas y de esta forma
participan en el control de las reacciones inmunitarias innatas y de la
inmunidad celular. En si la interleucina-10 es un inhibidor de las respuestas inmunitarias
del huésped. Tanto en la síntesis, estructura y receptores donde se encuentran
varios receptores de la IL-1’ pertenece a la familia de citosinas de tipo II y
está formado por dos cadenas que se asocian a las cinasas de la familia Jano
Jak1 y Tyk2.
Como son sintetizadas por los
macrófagos e inhiben su función es un ejemplo de retroalimentación negativa.
Acciones biológicas
Se deben a su capacidad de
inhibir muchas funciones de los macrófagos activados, como sabemos los
macrófagos responden a los microorganismos secretando citosinas y expresando
estímulos que activan los linfocitos T.
·
La IL-10 inhibe la síntesis de IL-12 por los
macrófagos y las células dendríticas activados.
·
La IL-10 inhibe la expresión de coestimuladores
y de moléculas del CPH de la clase II sobre los macrófagos y las células
dendríticas.
Otras citosinas de la inmunidad innata
La IL-6 es una citosina que participa en la inmunidad innata y
adaptativa. Se sintetiza por fagocitos mononucleares células endoteliales
vasculares, fibroblastos y otras células en respuesta a los microorganismos y
otras citosinas, sobre todo IL-I y TNF. El receptor de la IL-6 está formado por
una proteína de unión citosinas y una subunidad para la transducción de
señales, y ambas pertenece a la familia del receptor de citosinas de tipo I.
En la inmunidad innata estimula la síntesis de proteínas de la fase
aguda por los hepatocitos y contribuye a la respuesta de la fase aguda. La IL-6
estimula la producción de neutrófilos a partir de progenitores de la medula
ósea. En la inmunidad adaptativa la IL-6 estimula el crecimiento de los
linfocitos B que se han diferenciado en células productoras de anticuerpos.
La IL- 15 es una citosina que tiene importantes funciones
estimuladoras del crecimiento y supervivencia para los linfocitos T y los
linfocitos NK. Las funciones que se le atribuyen es la supervivencia de
linfocitos T CD8” de memoria, los linfocitos NK y los linfocitos T, además que
la IL-15 es necesaria para la diferenciación y la activación de los linfocitos
NK.
La IL-23 y la IL-27, al igual que la IL-12, sus funciones enlazan
la inmunidad innata con la adaptativa. La IL-23 es una citosina heterodimerica
formada por una única cadena de 19kD unida a la cadena p40 de la IL-12, que es
sintetizada por macrófagos y las células dendríticas en respuesta a la
infección microbiana.
Funciones de las citosinas en la inmunidad innata y la inflamación
Las citoquinas juegan un papel fundamental en la respuesta inmune
innata mediante mecanismos de acción directa frente al agente invasor (el
interferón (IFN) sobre la replicación viral) o mediante la movilización de
mecanismos inmunorreguladores (iniciadores de la inflamación, elevando la
temperatura corporal (fiebre) y activando las células NK y los macrófagos).
Las citoquinas que actúan en esta fase están producidas
fundamentalmente por los macrófagos, las células NK, y por otras células no
inmunes como fibroblastos y células endoteliales.
Las principales citoquinas que intervienen en la respuesta innata
son: IL-1, IL-
6, IL-12, IL-16, Factor de Necrosis Tumoral (TNF-α) e Interferones
(IFN α e
IFN-γ).
Citosinas que median y regulan la inmunidad adaptativa
Las citosinas median la proliferación y la diferenciación de los
linfocitos después del reconocimiento del antígeno en la fase de activación de
las respuestas inmunitarias adaptativas y median la activación de células
efectoras especializadas en la fase efectora de la inmunidad adaptativa.
Interleucina-2
Es un factor de crecimiento, de supervivencia y diferenciación para
los linfocitos T, donde regulan las respuestas de los linfocitos T mediante su
acción sobre los linfocitos T reguladores. Este factor actúa sobre las mismas
células que la sintetizan o sobre células adyacentes (actúa como factor de
crecimiento y supervivencia autocrino o paracrino).
La IL-2 es necesaria para la supervivencia y tal vez para la
función de los linfocitos T reguladores que suprimen las respuestas
inmunitarias frente a los antígenos propios y a otros antígenos tales como la
inducción de la proteína antiapoptosica Bc-2, también favorece la progresión en
el ciclo celular mediante la síntesis de ciclinas y alivia un bloqueo de la
progresión del ciclo celular mediante la degradación del p27.
La IL-2 favorece la proliferación y la diferenciación de los
linfocitos NK, estimulando el crecimiento y potenciando su función citolitica,
dando lugar a los denominados linfocitos citoliticos activados por linfocinas.
La inflamación
Respuesta fisiológica
localizada y protectora de los tejidos vascularizados frente a un daño. Incluye
reacciones de naturaleza nerviosa, vascular, humoral y celular en el sitio
lesionado, conformando un proceso dinámico.
En el control y manejo
del proceso inflamatorio intervienen varios sistema del organismo, neural,
endocrino, inmune y psicológico, lo que nos lleva a afirmar que la inflamación
es ante todo un proceso del ámbito de la psiconeuroinmunoendocrinología. En el
organismo, una agresión exógena (agentes biológicos, agentes físicos, agentes
químicos o traumatismos) o endógena (radicales libres, determinados metabolitos
celulares, alteraciones inmunitarias, neurotransmisores u hormonas) es
interpretada por el sistema inmune como una señal de alerta.
Los receptores de
membrana de los macrófagos y los mastocitos reaccionan al estímulo liberando
una serie de mediadores de la inflamación ya sean de origen lipídico derivados
del ácido araquidónico (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos),
aminoácidos modificados (histamina, serotonina) o pequeñas proteínas (citoquinas
proinflamatorios) que desencadenan una serie de reacciones con la intención de
neutralizar la agresión. Ante el agente patógeno, a nivel intracelular se
activa el factor de transcripción nuclear NF-kB que induce la expresión de
determinados genes que codifican para proteínas proinflamatorias como las
citoquinas (IL-1, IL-4, IL-6, IL-8) interferones (IFN-γ) factores de necrosis
tumoral (TNF-α) etc.). TGFB y otros) para restaurar la homeostasis.
Regulación de la Inflamación:
En el control y
regulación del proceso inflamatoria intervienen de forma activa diferentes
sistemas. A nivel endocrino a través del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal
la hormona córticotropa (CRH) actúa como hormona proinflamatoria estimulando
los mastocitos y macrófagos (de la epidermis produciendo enfermedades de la
piel, por ejemplo) y desencadenando la respuesta inflamatoria. A su vez la
histamina, IL-1 e IL-6 secretadas en la reacción inflamatoria ejercen una
acción de control por feed-back sobre la
Glándula endocrina
hipotálamo, regulando según necesidad la secreción de CRH. En el mismo eje las
glándulas suprarrenales ejercen un control inhibidor de la inflamación
secretando glucocorticoides (cortisol), con efecto antiinflamatorio, esta
regulación también es dependiente de un mecanismo de retroalimentación negativa
que ejercen las propias sustancias proinflamatorias sobre la glándula endocrina
suprarrenal.
A
nivel inmunológico macrófagos, mastocitos y neutrófilos
molimorfonucleados ejercen un control total en la respuesta inflamatoria ya que
son sus receptores, a los que se une la noxa, y sus secreciones, las que ponen
en marcha la cascada fisiológica que define la inflamación. Los macrófagos son
sensores de la señal inflamatoria interaccionando con el sistema inmune, sistema
nervioso y sistema endocrino en el intento del organismo por regular la
respuesta inflamatoria. Ejercerán esta función mediante la producción de
citosinas que tendrán un efecto sobre las inervaciones nerviosas tisulares.
En la inflamación
crónica los mediadores proinflamatorios continúan actuando más allá de la
eliminación del daño inicial, ya sea porque el insulto continua o porque otros
estímulos siguen activando la señal de alerta.
Células principales:
A partir de la célula
madre pluripotencial se diferencian las diferentes células del sistema inmune
De forma temprana se diferencian la línea linfoide y la línea mieloide del
sistema inmune. De la línea linfoide se obtienen los linfocitos que
posteriormente se subdividen en linfocitos Th, linfocitos.
NK y linfocitos B.
Las células T NK (Natura killer) provienen de la médula ósea, su función es
reconocer células infectadas o cancerosas y eliminarlas. No tiene capacidad de
fagocitar, así que su forma de eliminar a estas células es provocando en ellas
un desequilibrio iónico que tiene un efecto lítico. Este proceso no es un
proceso específico, se cree que estas células reconocen las células infectadas
o cancerosas porque estas dejan de expresar el complejo de histocompatibilidad
de clase I (MHC I) que poseen todas las células.
Los
linfocitos Th o linfocitos T helper amplifican la respuesta inmune mediante la interacción del
complejo proteico MHCII con péptidos ajenos al organismo. Estos complejos
proteicos los poseen las células presentadoras de antígeno. Estas, cuando
fagocitan un agente extraño, exponen una porción peptídica de éste a la
superficie mediante la interacción con la proteína MHCII. Una vez expuesta, los
linfocitos la reconocen y se activan para amplificar la respuesta. Cuando
interaccionan con este complejo proteico se diferencian en diferentes subtipos
de linfocitos TH efectores. Los linfocitos TH, activan a los macrófagos
produciendo IFN-γ, entre otras citocinas inflamatorias. Los linfocitos Th2
permanecen sobretodo en tejidos linfoides y activan las células B. Producen
sobre todo IL-4 e Il-5 responsables de la respuesta alérgica mediada por
mastocitos y eosinófilos.
Los
linfocitos Th17 segregan il-17 y il-22, son importantes
en el desarrollo de respuestas alérgicas y recientemente se han asociado a
enfermedades como psoriasis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, entre
otras.
Finalmente los
linfocitos T reguladores o supresores frenan la respuesta inmune mediada por
células y tienen un papel clave en la eliminación de las células T
autoreactivas nocivas para el organismo.
De la línea mieloide se obtienen los
granulocitos y las células presentadores.
Los granulocitos
posteriormente se diferencian en neutrófilo, eosinófilos y basófilos.
Leucocitos
polimorfonucleados neutrófilos (PMN): estos actúan en la
fase inicial de la inflamación y tiene una vida media corta, siendo
reemplazados por los monocitos, su rápida aparición se debe a que són
abundantes en sangre, responden muy rápido a las quimioquinas y se adhieren
fuertemente a las células endoteliales. Los PMN liberan enzimas hidrolíticas y
radicales libres con el fin de atacar al agente extraño, pero estos productos
son también responsables del daño tisular que se produce en la inflamación.
Los
Basófilos participan en la respuesta inmunitaria produciendo
histamina y serotonina.
Los
eosinófilos producen il-3 e il-5, entre otras
citocinas. Se caracterizan por tener gránulos de histaminasa que degrada la
histamina, por tanto tienen un papel clave en el desarrollo de la respuesta
alérgica.
Tienen capacidad
citotóxica frente a organismos no fagocitables.
También participan en
la remodelación tisular produciendo TGF-β. A partir de las células
presentadoras de antígeno se obtienen los monocitos, los macrófagos y las
células dendríticas. Los monocitos son los precursores de los macrófagos
tisulares.
Las
células dendríticas son los fagocitos profesionales del
sistema inmune, poseen receptores en su superficie capaces de detectar
organismos extraños y fagocitarlos eficazmente. Se encuentran en los tejidos y
cuando entran en contacto con un organismo extraño migran a los nódulos
linfáticos donde lo presentaran a los linfocitos, que activaran a las células B
para producir anticuerpos.
Macrófagos:
son los elementos principales proceso inflamatorio, están ampliamente
distribuidos por los tejidos y con vida media larga lo que los hace
protagonistas en la inflamación aguda y crónica, poseen receptores específicos
de membrana (receptores tipo Toll) capaces de reconocer una serie de estímulos
(microbios, células muertas, hormonas, neurotransmisores y otros). Cuando
reconocen estos elementos, los macrófagos producen y liberan citoquinas que
desencadenan la inflamación
Mastocitos:
son células ampliamente distribuidas por los tejidos con vida media corta, que
tiene la característica que reacciona al estrés físico que se detecta en los
tejidos, como el calor, la presión, el frío, etc. En sus membranas tienen
receptores para IgE, ante determinado estímulo reaccionan liberando mediadores
de la inflamación, histamina y serotonina.
Mediadores de la Inflamación:
Son moléculas de pequeño peso molecular y de
origen plasmático o celular, encontramos metabolitos del ácido araquidónico
(prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos), aminas vasoactivas (histamina y
serotonina) proteínas (citoquinas, interleuquinas, factores de crecimiento,
factores de necrosis, neuropéptidos) y otros (óxido nítrico, radicales libres de
oxígeno, factor activador de plaquetas) Estos son los encargados de producir
todas las reacciones físicas y químicas que se producen en el proceso
inflamatorio, así como activar las células implicadas y mediar el control
regulador de inicio y parada del proceso. De ellas las más importantes son las
citoquinas. Todas estas células y pequeñas moléculas son activadas por
determinados estímulos denominados señales activadoras de la inflamación.
SEÑALES
ACTIVADORAS DE LA INFLAMACIÓN:
Son señales intra y/o
extracelulares que activan toda la cascada inflamatoria. En ellas encontramos
agentes biológicos (bacterias, virus, hongos, parásitos) agentes físicos (frío,
calor, rayos UV, radiaciones) agentes químicos (venenos, toxinas) alteraciones
vasculares o inmunitarias, traumatismos y cuerpos extraños, y el estrés.
Concepto
general de inflamación
La inflamación es una
reacción local del tejido vascularizado frente a un agente injuriante que
provoca daño tisular. Los componentes de la respuesta inflamatoria son la microcirculación,
las células sanguíneas, el plasma y células del tejido conectivo. Su misión es
localizar, eliminar o en su defecto aislar al agente injuriante y tejido
dañado, permitiendo la posterior reparación por mecanismos regenerativos o
cicatrizales.
En la inflamación aguda, al producirse daño tisular, la microcirculación:
A. Sufre una serie de cambios que incluyen
vasodilatación y apertura de capilares no funcionantes. Esta vasodilatación
tiene como consecuencia un aumento del aporte sanguíneo o hiperemia que se
traduce en los signos rubor y calor. Además se produce una disminución de la
velocidad sanguínea la que invierte el flujo axial normal de la sangre
permitiendo el acercamiento de los leucocitos a las células endoteliales
1.
El aumento
en la presión hidrostática intravascular y el aumento de la permeabilidad
vascular venular permiten la salida de plasma y células al intersticio.
2.
Las células
migran hacia el agente injuriante atraídas por factores quimiotácticos de
origen endógeno o bacteriano. Los polimorfonucleares neutrófilos y macrófagos fagocitan al agente injuriante,
labor que aumenta en eficiencia debido a la presencia de opsoninas que recubren
a las partículas que van a ser fagocitadas. Los cambios descritos son
consecuencia de la acción de mediadores químicos de la inflamación. Estos
pueden tener su origen en células cebadas, macrófagos y células endoteliales
entre otros. Los mediadores de origen plasmático inician su activación a raíz
del contacto del factor XII de la coagulación con membrana basal y colágeno
debido al daño tisular y al aumento de la permeabilidad venular.
Inflamaciones
exudativas y productivas
La inflamación consiste
básicamente en todos aquellos mecanismos que facilitan y permiten la
eliminación de agentes injuriantes especialmente por fagocitosis.
Las principales células
fagocíticas: polimorfonucleares neutrófilos
y macrófagos, provienen de la sangre. Un elemento central en la
inflamación es por lo tanto, la microcirculación.
Por acción de
mediadores químicos originados en el agente injuriante y principalmente en el
huésped, se produce vasodilatación y aumento en la permeabilidad venular, permitiendo
la salida de fagocitos y plasma al intersticio. Tienen especial relevancia en
este proceso, mediadores químicos liberados por células cebadas y moléculas de
adhesión celular presentes en células endoteliales. Células y plasma configuran
el exudado inflamatorio.
La inflamación puede
ser de carácter exudativo cuando las células que predominan son los
polimorfonucleares neutrófilos o bien de tipo productivo donde las células que
participan son principalmente macrófagos y linfocitos.
Cuando el agente injuriante persiste al no poder ser eliminado por macrófagos, se pueden formar células gigantes que tienden a aislarlo del resto del organismo. Estas células en conjunto con células epitelioideas, linfocitos y fibroblastos, forman una estructura denominada granuloma.
La inflamación facilita
el surgimiento de respuestas específicas ya que los macrófagos que en ellas
participan, son células presentadoras de antígeno que interactúan con
linfocitos T en la generación de respuestas inmunes adaptativas.
Fagocitosis
La fagocitosis es
un tipo de endocitosis por el cual algunas células(fagocitos y protistas) rodean con su membrana citoplasmática partículas sólidas y las introducen al interior celular. Esto se
produce gracias a la emisión de pseudópodos alrededor de la partícula o microorganismo hasta englobarla completamente y formar alrededor de él una vesícula, llamada fagosoma, la cual fusionan posteriormente con lisosomas para degradar el antígeno fagocitado.
Es uno de los medios de transporte
grueso que utilizan
para su defensa algunas células de los organismos pluricelulares. En organismos multicelulares, este proceso lo llevan a cabo células
especializadas, casi siempre con el fin de defender al conjunto del organismo
frente a potenciales invasores perjudiciales.
En muchos organismos superiores, la fagocitosis es tanto un medio de
defensa ante microorganismos invasores como de eliminación (e incluso reciclaje) de tejidos muertos. Puede tratarse de un antígeno, célula apoptótica, restos celulares, microorganismos y sustancias de un tamaño generalmente
mayor a 0,5 nm.
Etapas de la fagocitosis en el sistema inmunológico
Quimiotaxis:
Se inicia con la adherencia de células al endotelio vascular. Las células
irán al lugar de la amenaza. Estas son células
especializadas, que pueden ser macrófagos o linfocitos. Los mismos serán estimulados para que produzcan citoquinas (IL-1, TNF, IFN). Es todo lo que se encuentra aquí activado por las citocinas,
a través de uniones moleculares de baja afinidad entre receptores en el
leucocito y selectinas sobre la superficie endotelial (selectina E y selectina P, por ejemplo).
El flujo sanguíneo laminar empuja a los leucocitos así adheridos en
dirección de la corriente sanguínea. El fagocito se despega de las
interacciones corriente-arriba y sus ligandos de membrana se unen a nuevas
selectinas corriente-abajo. El resultado es un movimiento neto a lo largo de la
superficie endotelial. Otras moléculas que participan en esta movilización son las moléculas de adhesión vascular
(VCAM-1) presentes en el endotelio, cuyos ligandos correspondientes muestran
preferencia por los linfocitos T y eosinófilos.
En un punto específico, determinado por la presencia y activación de quimiocinas,
los fagocitos movilizados establecen interacciones intercelulares de gran
afinidad con el endotelio por medio de integrinas y otros ligandos endoteliales. En especial las moléculas endoteliales LFA-a, CR3 y VLA-4 se adhieren a ligandos específicos sobre los fagocitos, entre ellos
VCAM-1 e ICAM-1. La expresión de estos ligandos sobre la superficie del fagocito es
regulada por proteínas inflamatorias, como el TNF y la IL-1.
Es en ese punto de movilización lenta cuando los fagocitos, atraídos por
gradientes de concentración de las quimiocinas, atraviesan el epitelio vascular
hacia el foco de infección patógena.
Adherencia
Otros receptores sobre la membrana de los leucocitos y otros fagocitos actúan como mecanismos de
adherencia sobre los microorganismos, sea a productos microbianos específicos o
sobre opsoninas del sistema inmune del hospedador.
·
Receptor de manosa. Este
receptor tiene afinidad por los componentes de manosa presentes en las glucoproteínas y glucolípidos de
las paredes celulares microbianos.
·
Scavenger. Estos receptores se unen directamente a microorganismos y a moléculas de LDL modificadas.
·
CD14. Es un ligando con
preferencia específica al lipopolisacárido presente en ciertas bacterias y está asociado a un receptor tipo Toll.
·
Transmembrana de 7
hélices alfa. Es un receptor recientemente descubierto, cuya función está
asociada a señales de quimiocinas y ciertos péptidos microbianos.
Ingestión
La unión a receptores de adherencia promueve señales de comunicación intracelular que resultan en la evaginación de la membrana del fagocito rodeando
al receptor y su ligando patogénico. Al rodear por completo al complejo receptor: molécula, la membrana se une
en sus extremos y libera al interior de la célula un fagosoma. Esto puede
ocurrir en más de un punto de la membrana celular.
Digestión
Una vez que el fagosoma está en el citoplasma comienza la desintegración
del mismo, proceso que se realiza por mecanismos dependientes o independientes
de oxígeno. El primero se da tras activarse rutas metabólicas que consumen
oxígeno, lo cual produce la liberación de radicales
libres del oxígeno, que
son tóxicos para los microorganismos. En el segundo caso es donde intervienen
los lisosomas, los cuales se unen al fagosoma conformando un fagolisosoma, y liberando
enzimas hidrolíticas que destruirán al antígeno.
Excreción
En el proceso de digestión queda una vesícula que contiene desechos (o el
mismo antígeno, ya que no siempre puede ser desintegrado), por lo que debe estar
fuera de la célula para no traer futuros inconvenientes. La forma de deshacerse
de estos residuos es mediante la exocitosis.
Un ejemplo de esto se da cuando esputamos o tosemos, dado que lo que
estamos haciendo en verdad es deshacernos de células que contienen un antígeno
que no pueden degradar. Dichas células son los macrófagos alveolares, que al entrar una partícula exógena y no poder degradarla se vuelven una
amenaza para el organismo, por lo que es conveniente deshacerse de ella en
algunos casos no muy estrictos. Es la traducción de partículas como: bacterias,
virus, desechos, etc...
Estrategias de
Fagocitosis
Los organismos que se alimentan por fagocitosis, poseen dos estrategias
según el tipo de alimento que consuman. Los tamaños y características de las
vacuolas formadas dependen de si la presa esta viva o no. Cuando capturan
presas vivas usan fagocitosis por CIRCUNFLUENCIA, mientras que con las inertes
usan fagocitosis por CIRCUNVALACION.
Fagocitosis
Ellie Metchnikoff, en
1880, descubrió que la función de las células fagociticas era esencial para la
supervivencia de todas las especies del reino animal. En los organismos
unicelulares como los protozoarios, la función fagocitica es el único medio por
el cual estos organismos adquieren alimento.
La función fagocitica
de estas células se mejora a lo largo de la evolución y se mantiene en los
animales más evolucionados, aunque aquí la función de los fagocitos deja de ser
preponderantemente nutricional para construirse en un eficiente mecanismo de
protección no específico contra agentes infecciosos y de eliminación de células
muertas o seniles. Cada etapa del proceso fagocitico (la migración, el
reconocimiento de lo que puede y debe ingerirse, la endocitosis y la
destrucción de partículas) se descubre cada vez más complicada; día a día se
identifican más componentes moleculares y se establecen más interacciones y
rutas metabólicas. Ahora tenemos una mejor idea de cómo se reconocen las
partículas que deben eliminarse y de los mecanismos subsecuentes que llevan a
su destrucción.
En este artículo, se
hace una revisión concisa del proceso de la fagocitosis y se enfatiza su
importancia como mecanismo de protección en los vertebrados, señalando, aunque
de manera somera, aquellos aspectos que en la actualidad son objeto de mayor
estudio, incluyendo estructura celular, la existencia y función de las
proteínas de adhesión, los receptores para endocitosis, las proteínas G, las
cascadas de señalización, la maduración de los fagosomas, y la generación de
los metabolitos tóxicos del oxígeno
y el nitrógeno.
La fagocitosis (del griego phagein, "comer" y kytos, 'célula'), es un tipo de endocitosis por el cual algunas células (fagocitos y protistas) rodean con su membrana citoplasmática partículas sólidas y las introducen al interior celular. Esto se produce gracias a la emisión de pseudópodos alrededor de la partícula o microorganismo hasta englobarla completamente y formar alrededor de él una vesícula, llamada fagosoma, la cual fusionan posteriormente con lisosomas para degradar el antígeno fagocitado.
Es uno de los medios de transporte grueso que utilizan para su defensa algunas células de los organismos pluricelulares. En organismos multicelulares, este proceso lo llevan a cabo células especializadas, casi siempre con el fin de defender al conjunto del organismo frente a potenciales invasores perjudiciales.
En muchos organismos superiores, la fagocitosis es tanto un medio de defensa ante microorganismos invasores como de eliminación (e incluso reciclaje) de tejidos muertos. Puede tratarse de un antígeno, célula apoptótica, restos celulares, microorganismos y sustancias de un tamaño generalmente mayor a 0,5 nm.
La destrucción del microrganismo en los lisosomas secundarios de los fagocitos se produce por dos tipos de mecanismo:
v Mecanismo dependiente de oxigeno: se activa una ruta metabólica (hexosa monofosfato) que consume grandes cantidades de oxígeno, lo que a su vez produce grandes cantidades de radicales tóxicos antimicrobianos (como el O2, H2O2, OH, 02), que a su vez puede reaccionar para dar otras sustancias toxicas, como hipocloritos y cloruros. Estas sustancias provocan una intensa halogenacion que afecta muchas bacterias y virus.
v Mecanismo independientes de oxigeno: liberación de enzimas hidroliticas: lisozima, proteínas, catiónicas, proteasas etc., que ejecutan un efecto bactericida o bacteriostático.
No hay comentarios.:
Publicar un comentario